Guidelines metformine (1)
Par le Dr Jean-Baptiste Verley, pédopsychiatre
Ci-dessous un article rédigé par un confrère à propos de la metformine. Il y a quelques points avec lesquels je ne suis pas d’accord, mais je pense que c’est une bonne lecture.
Attention, c’est différent des guidelines qui viennent de sortir dans le schizophrenia bulletin, dont je ferai la critique demain - parce que c’est un exemple parfait de ce qui ne va pas en médecine.
Metformine : études d’intérêt et recommandations
En 1954, le neurologue Sigwald a remarqué l’intérêt des anticholinergiques (atropine) pour lutter contre les effets extra pyramidaux des antipsychotiques. Pour autant, il a fallu quelques années avant l’adoption massive des correcteurs type trihexyphénidyle (Artane®), alors que le rapport bénéfice risque semblait évident. Actuellement, c’est un réflexe que l’on ne questionne plus pour tous les praticiens devant une dystonie, une dyskinésie ou un syndrome parkinsonien.
Chez les patients qui reçoivent un antipsychotique pour une longue durée (Premier Episode Psychotique, schizophrénie, trouble bipolaire…) et prennent du poids, l’on hésite encore sur la prescription Metformine. Pourtant, cette approche thérapeutique n'est pas novatrice, comme en témoigne une publication dans la revue Acta Psychiatria Scandinavica (Baptista 1999).
Examinons plus en détail les études scientifiques qui ont contribué à argumenter l'efficacité de la Metformine dans la gestion de la prise de poids induite par les antipsychotiques.
1. Quelques études d’intérêt ces 20 dernières années
Depuis près de 20 ans, des auteurs ont essayé la Metformine pour juguler la prise de poids induite par antipsychotique (PPIA). Une étude randomnisée controléé (RCT) parue dans le JAMA retrouvait que l’utilisation de Metformine seule était supérieure aux règles hygiéno-diététiques (RHD) seules et leur association étant l’intervention la plus efficace (Wu et al. 2008).
Une méta-analyse ultérieure a mis en évidence une différence de 6 kg entre le patient atteint d’un premier épisode psychotique (PEP), sous antipsychotique de seconde génération, entre le groupe metformine vs non metformine. L’étude retrouve une différence à la fois sur l’IMC mais aussi sur la résistance à l’insuline (de Silva et al. 2016). Dans les études, la posologie varie.
Par la suite, un autre RCT ciblant le PEP a retrouvé la encore un effet positif sur le poids de l’utilisation de la Metformine dans le PEP (Tang et al. 2021). Les résultats ont démontré, de façon cohérente avec les hypothèses initiales, que l’avantage conféré par Metformine ne perdura pas à l’arrêt du traitement, offrant un argument pour une utilisation concomitante durant toute la durée de prise de l’AP. La dose moyenne était de 1200 mg/j soit 2.5 sachets de 500 mg, et incluait des patients de 16 à 40 ans (adultomorphe).
L’institut Cochrane Library a effectué une méta analyse qui apporte le résultat suivant : La metformine pourrait être efficace pour prévenir la prise de poids (différence de moyennes (DM) ‐4,03 kg, IC à 95 % ‐5,78 à ‐2,28 ; 4 études, 131 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible) ; et l'augmentation de l'IMC (DM ‐1,63 kg/m2, IC à 95 % ‐2,96 à ‐0,29 ; 5 études, 227 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible) (Agarwal et al. 2022).
Nous exposerons enfin la méta-analyse de (Yu et al. 2024). Celle-ci pose la question de la différence de PPIA chez les patients qui commencent Metformine de manière concomitante l’antipsychotique versus l’absence de prescription de Metformine. De manière intéressante, la figure ci-dessous affiche de meilleur résultat pour Metformine chez les patients naifs d’antipsychotiques (comme souvent dans le PEP) mais aussi pour ceux qui viendraient de changer d’antipsychotique (inefficacité, effets secondaires…)
Il convient de souligner que cette dernière meta-analyse ne retrouve pas plus d’effets indésirables avec ou sans metformine. Et, de manière intéressante, il ne semblait pas se dégager une dose plus optimale que d’autre.
Une méta-analyse en réseau publiée en 2024 retrouve Metformine 750 mg par jour comme intervention pharmacologique la plus pertinente pour lutter contre la PPIA (Hegde et al. 2024), associée au RHD.
Face à l'accumulation de preuves scientifiques démontrant l'efficacité de la Metformine, les instances médicales ont progressivement intégré son utilisation dans leurs recommandations officielles. Examinons maintenant ces directives qui guident aujourd'hui la pratique clinique.
2. Premières recommandations chez le patient de plus de 18 ans
Les faisceaux d’argument offerts par ces études ont donné lieu aux premières mentions dans les guidelines américaines sur le traitement des patients atteints de schizophrénie puis aux premières recommandations formulées selon les standards adéquats.
American Psychiatric Association propose d’envisager la mise sous Metformine chez le patient présentant une prise de poids, même en l’absence d’hyperglycémie (American Psychiatric Association 2021). Ils rappellent que la metformine est le médicament le plus étudié pour la perte de poids, montrant une perte moyenne de 3-4 kg et des bénéfices métaboliques. Ils mentionnent les études sur les agonistes du récepteur du peptide-1 et le topiramate mais constatent qu’il y a moins de preuve pour le moment que Metformine.
Un an plus tard sortait un papier proposant les premières recommandations vis-à-vis de l’utilisation spécifique de Metformine devant une prise de poids induite par antipsychotique chez les adultes (Fitzgerald et al. 2022). L’équipe utilise la méthodologie GRADE, ce qui est habituel depuis une quinzaine d’années quand on veut proposer des recommandations pour la prise de décision clinique ainsi qu’évaluer la qualité des preuves de celles-ci (Brozek et al. 2021). Il s’agit donc d’un travail solide pertinent pour le praticien en attendant sa reprise et adaptation par des instituts tels que les NICE.
Ci-dessous, traduites de l’anglais, les propositions en question sont exposées.
Recommandations développées concernant le moment où la metformine devrait être envisagée pour la gestion de la prise de poids induite par les antipsychotiques (PPIA) et le dépistage initial associé
Recommandation 1 : L'utilisation de la metformine dans le traitement de la PPIA peut être appliquée de deux manières : dans le cadre d'une stratégie d'intervention précoce ou dans le traitement d'une prise de poids établie. Nous recommandons de privilégier les stratégies d'intervention précoce, lorsque possible.
Force de la recommandation : Forte
Qualité des preuves : Faible
Recommandation 2 : Aux fins de cette directive, l'intervention précoce dans la gestion de la PPIA est définie comme la mise en œuvre d'une intervention suite à une augmentation ≥7% du poids corporel initial, dans le mois suivant le traitement antipsychotique. (Bonne Pratique)
Recommandation 3 : Dans le cas d'une intervention précoce ou d'un traitement, lorsque les interventions non pharmacologiques sont jugées appropriées et acceptables pour le patient, nous recommandons qu'elles soient proposées avant la metformine.
Force de la recommandation : Forte
Qualité des preuves : Modérée
Recommandation 4 : Lorsque les interventions sur le mode de vie disponibles pour les patients leur sont inacceptables ou inappropriées, par exemple en cas d'handicap physique, nous recommandons l'utilisation de la metformine comme intervention de première ligne alternative.
Force de la recommandation : Forte
Qualité des preuves : Modérée
Recommandation 5 : Lorsque les interventions non pharmacologiques sont appropriées mais semblent inefficaces, nous recommandons que la metformine soit proposée comme alternative. Il convient de noter que les preuves soutiennent une meilleure efficacité de la metformine dans l'atténuation de la PPIA lorsqu'elle est initiée à des moments plus précoces du traitement antipsychotique. Par conséquent, ce qui constitue une durée d'essai appropriée des interventions non pharmacologiques doit en tenir compte.
Force de la recommandation : Forte
Qualité des preuves : Modérée
Recommandation 6 : Nous recommandons l'utilisation de la metformine pour atténuer la prise de poids induite par tout antipsychotique.
Force de la recommandation : Forte
Qualité des preuves : Modérée
Recommandation concernant l’initiation de la Metformine (Bonne Pratique)
La fonction rénale initiale doit être évaluée avant le début du traitement. Lorsque le Débit de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe) est <60 mL/min, le dosage de la metformine doit être ajusté. La metformine est contre-indiquée chez les personnes ayant un DFGe <30 mL/min.
Recommandations développées concernant le dosage optimal de la metformine, les objectifs de traitement proposés, le suivi continu et la gestion des effets secondaires, ainsi que la déprescription
Dosage de la Metformine
Recommandation 1 : Nous recommandons de commencer la metformine à 500 mg deux fois par jour avec les repas. Le dosage de la metformine doit être augmenté par paliers de 500 mg toutes les 1 à 2 semaines.
Force de la recommandation : Forte
Qualité des preuves : Faible
Recommandation 2 : Nous recommandons une dose cible de metformine de 2000 mg/jour. La dose cible doit cependant tenir compte de la tolérance individuelle et des preuves d'efficacité.
Force de la recommandation : Forte
Qualité des preuves : Modérée
Évaluation de la réponse au traitement
Recommandation 1 : Si la metformine est utilisée dans le cadre d'une stratégie d'intervention précoce, nous recommandons que le plateau de prise de poids soit l'objectif du traitement. L'inversion de la prise de poids due au traitement antipsychotique peut également être envisageable.
Force de la recommandation : Forte
Qualité des preuves : Modérée
Recommandation 2 : Lorsque la metformine est utilisée pour induire une perte de poids chez les personnes présentant une prise de poids établie induite par les antipsychotiques, nous suggérons que l'objectif du traitement par metformine soit d'induire une perte de poids d'au moins 5 % du poids corporel initial dans les 6 mois de traitement.
Force de la recommandation : Conditionnelle
Qualité des preuves : Faible
Recommandation 3 : Les objectifs du traitement doivent être individualisés et convenus en collaboration avec le patient. (Bonne Pratique)
Force de la recommandation : Conditionnelle
Qualité des preuves : Faible
Suivi continu
Recommandation 1 : La fonction rénale doit être surveillée annuellement. Chez les personnes qui présentent un risque accru d'insuffisance rénale, par exemple, celles souffrant d'une maladie rénale chronique ou les personnes âgées, la fonction rénale doit être mesurée tous les 3 à 6 mois. (Bonne Pratique)
Recommandation 2 : Une surveillance intermittente des niveaux de vitamine B12 est recommandée, en particulier en présence de signes d'anémie mégaloblastique. (Bonne Pratique)
Recommandation 3 : Les cliniciens doivent également surveiller régulièrement l'adhésion et la tolérance des patients à l'antipsychotique et à la metformine. (Bonne Pratique)
Gestion des effets secondaires
Recommandation 1 : Les effets secondaires gastro-intestinaux sont liés à la dose et peuvent être gérés par une réduction de la dose et/ou une titration plus lente. (Bonne Pratique)
Recommandation 2 : L'incidence estimée de l'acidose lactique est de 4,3 pour 100 000 personnes-années chez les utilisateurs de metformine. L'ajustement de la dose pour tenir compte des faibles niveaux de fonction rénale aidera à atténuer le risque. De plus, l'évitement de la metformine dans certains groupes, notamment chez les personnes ayant des antécédents d'abus d'alcool ou chez celles qui prennent des médicaments qui pourraient interagir avec, réduira également le risque d'acidose lactique. (Bonne Pratique)
Déprescription
Recommandation 1 : Lorsque les objectifs du traitement ont été atteints à 6 mois, nous recommandons de poursuivre la metformine. Cependant, l'absence continue de preuves pour soutenir la poursuite de la metformine au-delà de 6 mois doit être prise en compte dans l'évaluation risques-bénéfices.
Force de la recommandation : Forte
Qualité des preuves : Faible
Recommandation 2 : Lorsque les objectifs de traitement convenus n'ont pas été atteints à 6 mois, nous recommandons que le traitement soit revu et que les mesures suivantes soient prises :
- La dose de metformine doit être augmentée à 2000 mg/jour, si possible.
- Si le traitement a été optimisé autant que possible, le traitement doit être arrêté
- Les cliniciens doivent vérifier l'adhésion et arrêter si elle n'est pas majoritairement respectée.
Force de la recommandation : Forte
Qualité des preuves : Faible
Si les recommandations précédentes concernent principalement la population adulte, la question de l'utilisation de la Metformine chez les patients mineurs mérite une attention particulière.
3. Et chez le patient mineur ?
Il est important de noter que le médicament Metformine est déjà très utilisé à l’adolescence par les diabétologues.
En effet : l’Association Américaine des Diabétologues rappellent chaque année les Standards of Care et notamment chez les mineurs (American Diabetes Association Professional Practice Committee, ElSayed, Aleppo, Bannuru, Bruemmer, Collins, Ekhlaspour, Hilliard, Johnson, Khunti, Lingvay, et al. 2024). Ils font état d’une possibilité de titration de la Metformine jusqu’à 2000 mg/j à partir de 10 ans. En première intention lors de la découverte d’un diabète (avec HBA1c<8.5%), il est écrit que la metformine est le traitement de première intention si la fonction rénale est normale. Elle mentionne les antipsychotiques, les antidépresseurs tricycliques et certains ISRS, gabapentine, prégabaline, ainsi que les anticholinergiques et antihistaminiques comme médicaments à risque de prise de poids (American Diabetes Association Professional Practice Committee, et al. 2024).
Il s’agit donc d’un médicament d’usage courant et dont la sécurité d’emploi est bien documentée dans cette tranche d’âge.
Concernant la problématique spécifique de la PPIA :
Les acteurs institutionnels de santé français ne se sont pas positionnés vis-à-vis de son utilisation (HAS, ANSM, SFPEADA).
Il convient de rappeler que les guidelines canadiennes CAMESA spécifiques à la prise en charge du syndrome métabolique chez le mineur ont proposé l’utilisation de Metformine dans ce cadre il y a plus de 10 ans (Ho et al. 2011). Pour rappel, il s’agit d’un groupe de recherche canadien qui étudie l'efficacité et la sécurité des médicaments antipsychotiques, particulièrement chez les enfants et adolescents
Celle-ci était considérée à envisager pour les patients obèses (IMC>95ème percentile), ceux au tour de taille supérieur au 90ème percentile ou encore pour les apparitions d’hyperglycémie même avant le stade diabète (glycémie à jeun : 6.1 - 6.9 mmol/L).
Bien que ces recommandations aient constitué une avancée significative dans la prise en charge des patients mineurs, ces guidelines paraissent un peu restrictives.
Nous mentionnons aussi l’algorithme des NHS Foundation Trust (Oxford Health NHS Foundation Trust 2013), disponible ici.
Sur le document il est précisé (traduit de l’anglais) :
· « Statut de l'autorisation de mise sur le marché : La metformine est autorisée pour le traitement du diabète chez les enfants de plus de 10 ans, uniquement sous surveillance d'un spécialiste.
· Elle n'a pas d'AMM pour la prise en charge de l'obésité ou de la prise de poids induite par les antipsychotiques.
· Cependant, le Comité des Médicaments et de Thérapeutique de l'établissement a approuvé son utilisation pour cette indication au sein de l'établissement.
· Par conséquent, les cliniciens n'ont pas besoin de remplir un formulaire de médicaments hors AMM pour l'utiliser dans le cas de prise de poids induite par les antipsychotiques chez les adolescents. »
L’équipe responsable de l’écriture de ces recommandations internes apparaissait donc confiante dans son évaluation de la balance bénéfice risque.
Monitor B deficiency : la déficience en vitamine B12 surtout. Il faut la doser à la moindre suspicion clinique (anémie mégaloblastique, neuropathie et/ou aggravation de la pathologie psychiatrique ou de la cognition). En effet, la Metformine diminuerait la captation dans l’iléon du complexe B12-Facteur Intrinsèque par le récepteur cubiline. Elle mimerait une maladie d’Imerslund. Cette problématique est surtout retrouvée chez le sujet âgé et après plusieurs mois / années de prise de Metformine (Sayedali, Yalin, et Yalin 2023). Il convient toutefois d’être particulièrement vigilant vis-à-vis d’une survenue d’un tel effet chez le mineur.
Concernant la prescription et la posologie, le document proposait 850 mg 2 fois par jour en s’appuyant sur l’avis datant de 2013 du Professeur Holt, Diabétologue à l’Université de Southampton. C’est intéressant mais l’avis d’un expert est le grade le plus faible de recommandation.
Dix ans se sont écoulés depuis la parution de ces recommandations des NHS Foundation Trust et les méta-analyses ne s’accordent pas sur une posologie qui se distinguerait, que cela soit chez l’adulte et l’adolescent.
La dernière méta analyse en réseau donne l’argument pour 750 mg (dans la schizophrénie sans précisé l’âge mais plutôt adulte) (Hegde et al. 2024).
Récemment il y a eu un doute sur la possibilité de malformation chez les enfants de père prenant Metformine durant la conception, des études sur cohortes danoise rapportant un risque augmenté d’un facteur 1,4 (Wensink et al. 2022; Nørgård et al. 2022).
Une étude sur une population Norvégienne et Taiwanaise de plus de 3 millions de personne ne retrouve pas ce surrisque et rassure donc sur son utilisation même en préconceptionel (Meng et al. 2024).
Au terme de cette analyse de la littérature et des recommandations existantes, il semble pertinent de synthétiser les points clés qui émergent concernant l'utilisation de la Metformine dans la gestion de la prise de poids sous antipsychotiques.
Synthèse
· Les méta-analyses récentes s’accordent toutes sur l'efficacité de la Metformine dans la PPIA.
· Les guidelines actuelles (américaines, canadiennes) soutiennent son utilisation avec un niveau de preuve modéré.
· La posologie recommandée varie selon les études, entre 750 mg à 2000mg/jour chez l'adulte.
· L'utilisation chez les mineurs est également documentée, avec des recommandations spécifiques adaptées.
· Le suivi des patients nécessite une surveillance particulière de la fonction rénale et des taux de vitamine B12.
· Les effets secondaires sont généralement gérables par ajustement posologique.
· Les derniers articles tendent vers une utilisation plus systématique de la Metformine en prévention de la prise de poids sous antipsychotiques.
DISCLAIMER : il s’agit d’un extrait d’un guide des psychotropes chez les adolescents et jeunes adultes. Le but étant de partager de l’informations récentes et en aucun cas il ne s’agit de recommandation de prescription. Vous êtes seuls responsables des prescriptions que vous ferez après lecture de ce guide.
Dr Jean-Baptiste Verley
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