Le débat

Ou l'effet Streisand

Attention, c’est probablement un des posts les plus importants du substack.

Suite à la publication de la tribune dans Le Monde, il semble que nous avons devant nous un débat scientifique, et vous savez à quel point j’apprécie cet exercice.

Je rappelle que la tribune plaide (entre autres) pour le remboursement de la metformine dans les problématiques métaboliques induites par les psychotropes.

Sans plus attendre, les présentations:

Nous avons d’un côté le docteur Jean-Claude Grange, médecin généraliste, auteur d’un blog disponible ici.

De l’autre, moi-même, le docteur Michael Sikorav, psychiatre (et bipolaire, oui, j’insiste).

D’abord, un peu de contexte.

Tout commence avec cette image, que j’ai mis en milieu d’après-midi sur Twitter.

Je n’avais pas précisé que le patient était sous psychotropes, c’est un oubli de ma part.

Le Dr Grange a rapidement réagit:

Je passe sur ce commentaire malheureux, et ne lui en tient pas rigueur. J’ai redirigé mon confrère vers la tribune parue dans Le Monde. Il a ensuite rapidement fait de nouveau un post, en demandant avec justesse où étaient les études.

Vous notez que l’information sur la metformine lui était inconnue jusqu’ici.

J’ai invité mon confrère à les chercher lui-même. Je pense qu’il est toujours plus intéressant de voir ce que les praticiens retrouvent comme papier.

Mon confrère a ensuite fait une recherche bibliographique rapide de “30 minutes”, et nous a proposé les commentaires ci-dessous

:

Voici donc mes commentaires.

D’abord, quelques précisions.

Selon wikipédia:

L’effet Streisand désigne un phénomène médiatique involontaire. Il se produit lorsqu’en voulant empêcher la divulgation d’une information que certains aimeraient cacher, le résultat inverse survient, à savoir que le fait que l’on voulait dissimuler attire et concentre l’attention médiatique.

Je pense que le Dr Grange entend par là que la publication de la tribune exposera ses signataires au ridicule: l’exposition médiatique révèlera que la prescription de metformine n’était en réalité pas justifiée.

Ayant moi-même prescrit de la metformine à plusieurs centaines de patients sous psychotropes, il y a de quoi s’étonner.

Et comment quelqu’un qui ignorait jusque là tout de ces propriétés peut-il, en 30 minutes, prétendre que les 150 signataires de la tribune, dont des psychiatres universitaires, se trompent ?

Certains y verraient une forme de précipitation. J’y vois quant à moi de l’audace, et je le remercie encore une fois pour ces commentaires.

Ensuite, la recommandation citée par mon confrère est celle-ci.

Elle est sortie dans le Schizophrenia Bulletin, un des journaux de référence sur les troubles psychotiques, mais elle est tout à fait critiquable. C’est d’ailleurs le cas - je pense qu’elle n’est là que pour faire la promotion du sémaglutide, j’en avais déjà parlé sur ce blog.

J’en viens donc à la méta-analyse Cochrane mise en avant par mon confrère. Vous la trouverez ici.

Les résultats concernant la metformine:

La metformine pourrait être efficace pour prévenir la prise de poids:

• Différence Moyenne: ‐4,03 kg

• Intervalle de Confiance à 95 %: ‐5,78 à ‐2,28 kg

• 4 études, 131 participants

• données probantes d’un niveau de confiance faible

et l’augmentation de l’IMC:

• Différence Moyenne: ‐1,63 kg/m2,

• Intervalle de confiance à 95 % ‐2,96 à ‐0,29 kg/m2

• 5 études, 227 participants

• données probantes d’un niveau de confiance faible

Et leur conclusion:

Il existe des données probantes d’un niveau de confiance faible suggérant que la metformine pourrait être efficace pour prévenir la prise de poids.

On pourra reprocher à mon confrère d’avoir invoqué le groupe Cochrane, qui est connu pour être très exigeant dans ses inclusions - c’est d’ailleurs le même groupe qui avait retrouvé un effet statistiquement non significatif sur le port du masque lors du COVID-19 pour diminuer la propagation du virus respiratoire.

Mais les règles du jeu sont très simples. L’intervalle de confiance ne comprend pas le 0, que ce soit sur le poids où l’IMC. Les résultats sont statistiquement significatifs.

Je pense pour ma part qu’il est singulier de penser qu’une méta-analyse de 131 patients peut permettre de conclure quoi que ce soit. Comme l’a justement faire remarquer mon confrère, le nombre de patient est extrêmement faible - même si ça n’enlève pas la pertinence des résultats, je tiens à le rappeler.

Il est donc utile de citer cette méta analyse, qui retrouve un résultat en faveur de la metformine sur le poids, l’IMC, et la résistance à l’insuline chez 743 patients. Cette méta-analyse de 2025 arrive à la même conclusion, et considère que la metformine et le liraglutide (un GLP1a) sont les molécules avec le plus haut niveau de preuve dans cette indication.

Nous avons donc 3 méta-analyse qui arrivent à la même conclusion. Dans celle du groupe Cochrane, je ne comprends pas où mon confrère a lu qu’on ne pouvait pas conclure.

J’apporte néanmoins quelques réserves à ce réflexe d’aller se précipiter sur les méta-analyses, qui ne font que mélanger des études souvent très hétérogènes. Je reviens pour illustrer mon propos sur le papier du groupe Cochrane, qui a pris la décision étonnante de mélanger 3 études réalisées sur des adultes (Rado 2016, Wu 2008), et une étude réalisé sur des enfants (Armand 2008, ).

Je ne suis pas sûr que cette population de patients (un mélange d’adultes et d’enfants) soit intéressante en pratique. L’inclusion de l’étude d’Armand est particulièrement problématique, et fausse sérieusement les résultats.

Je précise également que les trois études qui concernent les adultes ont été réalisées avec de l’olanzapine, un neuroleptique particulièrement agressif sur le plan métabolique. La méta-analyse Cochrane invoquée par mon confrère ne permet tout simplement pas de répondre à la question pour les autres neuroleptiques.

Vu que, pour les adultes, nous n’avons que 3 études à regarder, je vous propose de s’intéresser directement aux résultats de ces études:

Dans l’étude de Wu, on peut voir la différence pour le poids et l’IMC entre les deux groupes:

Au bout de 12 semaines, les patients sous olanzapine et metformine on gagné 1,90 kilos en moyenne, avec un écart-type de 2,72. Autrement dit, 30% des patients dans ce groupe on gagné 4,62 kilos (la moyenne + un écart-type, soit 1,90+2,72).

Dans le groupe olanzapine, les patients ont gagné, en moyenne, 6,87 kilos. Et 30% des patients, avec le même calcul, on gagné 11,1 kilos.

Notez que les résultats sont à la 12ème semaine statistiquement significatifs, avec une p-value<0.01.

Je vous laisse juge de la pertinence de la metformine, mais gardez en en tête que cette différence de 4,23 kilos entre les deux groupes s’observe sur 3 mois - alors que l’olanzapine est prescrite sur des durées qui se comptent parfois en année.

Pour l’étude de Rado:

Les remarques sont les mêmes. Les patients dans le groupe metformine + olanzapine ont gagné 2,54 kilos en moyenne, et dans le groupe placebo + olanzapine 5,88 kilos.

La différence en poids est statistiquement significative, tout comme le changement sur l’IMC, et le pourcentage de poids perdu. Vous voyez également que le groupe placebo a des intervalles de confiance pour ces 3 paramètres qui sont beaucoup moins amples que ceux des patients sous olanzapine. L’HOMA-IR n’est en revanche pas différent entre les deux groupes. Notez que nous n’avons que 25 patients au total.

Il y a bien sûr des limites à ces études - celle de Rado est par exemple sponsorisée par Lily, le fabricant de l’olanzapine.

La dernière étude de Baptista est extrêmement problématique - je m’étonne toujours qu’elle ait été intégrée dans une méta-analyse du groupe Cochrane. J’ai déjà rédigé une critique de ce papier en vue d’une publication, je ne m’étendrai pas sur le sujet.

Brièvement: les patients étaient sous fluphénazine ou halopéridol décanoate (donc des molécules intra-musculaires à longue durée d’action), ainsi que sous 100 mg de chlorpromazine ou de lévomépromazine per os. Les molécules per os ont ensuite été changées pour 10 mg d’olanzapine, soit une dose largement supérieure en terme d’équivalence d’antagonisme D2 (environ le triple), et que les injections intra-musculaires ont été maintenues.

Les patients étaient aussi sous neuroleptiques depuis en moyenne 30 ans, une situation très différente de l’étude de Wu, qui s’adressait aux patients lors d’un premier épisode psychotique. Il y a peu de chance que la metformine soit efficace chez des patients médiqués depuis 30 ans avec au moins une bi-thérapie de neuroleptique, dont de l’olanzapine.

Je laisserai à mon confrère le soin de proposer d’autres critiques sur ces études s’il l’estime nécessaire. Je pense d’ici là avoir fait la démonstration des limites de la méta-analyse Cochrane qu’il a convoquée. Un mélange d’étude qui n’ont rien à voir, et dont la qualité est discutable.

Il existe par ailleurs d’autres études plus récentes, j’en soumets 2 à l’évaluation de mon confrère:

Une étude randomisée en open-label, où 43,3% des patients sous metformine + olanzapine ont gagné 7% ou plus de leur poids, contre 86,2% des patients sous olanzapine seule.

L’étude COMET qui a été terminée prématurément à cause du COVID, mais dont les résultats sont intéressants:

• + 0,09 kilos dans le groupe metformine + clozapine, contre 2.88 kg dans le groupe placebo + clozapine.

• 12.5% des patients ont gagné 5% ou plus de leur poids dans le groupe metformine, contre 80% dans le groupe placebo.

• 37.5% des patients ont perdu du poids dans le groupe metformine contre 0% dans le groupe placebo.

En conclusion, je ne suis pas d’accord avec la conclusion que la méta-analyse Cochrane est négative. Ce n’est pas ce que les auteurs ont écrit.

Je questionne la pertinence d’invoquer cette méta-analyse, de piètre qualité, en faisant une recherche de 30 minutes, sans avoir lu les études impliquées. L’efficacité de la metformine dans cette méta-analyse aurait été plus grande si les auteurs n’avaient pas inclus une étude sur les adolescents, et plus encore s’ils n’avaient pas inclus l’étude de Baptista, dont la méthodologie est problématique. Notez que ça n’aurait fait qu’une méta-analyse avec 2 études.

Je pense qu’il aurait été utile de s’intéresser à d’autres études, en open-label, ou même sans placebo. On connait en effet la perte de poids très minime par le placebo chez les patients atteints de schizophrénie sous neuroleptiques.

Je suis, enfin, étonné de l’utilisation du terme de “medical reversal”. Le terme a été détaillé par Prasad et Cifu (2011) dans un papier dans lequel ils expliquent “pourquoi nous devons relever le niveau d’exigence avant d’adopter de nouvelles technologie”.

La metformine, dont l’utilisation date des années 60, n’a rien de nouveau. Il n’y a pas de conflit d’intérêt. Les études randomisées ont précédé sa prescription dans cette utilisation.

Voici mes commentaires quant aux propos du Dr Grange.

Il y a d’autres commentaires de médecins sur ce sujet, par exemple de Dermatopoulos:

C’est pour le coup un “reversal” où je ne m’y connais pas: au contraire, la tribune existe, parce qu’il y a des références scientifiques.

J’ai invité mon confrère le Dr Boussageon à nous faire la revue en question. J’attends une réponse de sa part.

J’invite mon confrère Leste (anonyme sur Twitter) à lire les études et les tribunes non pas en diagonal mais du début à la fin, puis de venir apporter ses critiques constructives sur la plateforme qu’il estime la plus pertinente.

De façon générale, j’invite tous les confrères à critiquer les études comme a pu le faire le Dr Grange, qui j’espère répondra à mes commentaires. Le débat profite à tous.

Je les invite également à la plus grande méticulosité ce faisant.

L’effet Streisand est parfois imprévisible.