Top 10 2024 - Dépression résistante et Benzodiazépines

Carlat Podcast

Traduction du Podcast du Carlat Psychiatry Report, disponible ici.

Les phrases en italiques ont été rajoutées par moi.

Je précise que la HAS considère qu’il n’y a pas de preuves suffisantes pour dire que la rTMS est efficace dans la dépression.

KELLIE NEWSOME: Aujourd'hui, nous faisons le compte à rebours des 10 principales avancées en recherche de l'année passée. Bienvenue au podcast Carlat Psychiatry, qui œuvre pour une psychiatrie honnête depuis 2003.

CHRIS AIKEN: Je suis Chris Aiken, rédacteur en chef du Carlat Report.

KELLIE NEWSOME: Et je suis Kellie Newsome, infirmière en psychiatrie et lectrice assidue de chaque numéro.

CHRIS AIKEN: Chaque année en septembre, je présente les 10 principales découvertes de l’année passée lors de la réunion annuelle de l’Association Psychiatrique de Caroline du Nord. Je vais les énumérer ici, car cette année, mon intervention a été annulée à cause de l’ouragan Hélène. Les études sont classées sans ordre particulier, et nous allons commencer par deux études qui ont modifié ma perception de la dépression résistante.

Ces deux études ont comparé plusieurs stratégies habituelles pour traiter la dépression résistante:

• la stimulation magnétique transcrânienne (rTMS)

• un changement d'antidépresseur

• une augmentation de la dose d'antidépresseur avec un tricyclique ou de l'aripiprazole.

• Dans chaque étude, la TMS s’est révélée supérieure, mais il y a des nuances qui tempèrent cet enthousiasme.

Ces deux essais ont recruté des patients présentant une véritable résistance au traitement, ayant échoué avec au moins deux antidépresseurs. Il existe des études qui parlent de dépression résistante après seulement un traitement antidépresseur.

Tous deux ont duré 8 semaines et ont été financés par des organismes à but non lucratif. Donc pas de biais financier avec les laboratoires pharmaceutiques. Ce sont des essais contrôlés randomisés, mais sans groupe placebo ni double aveugle, ce qui signifie que les patients et leurs médecins connaissaient les traitements utilisés — difficile de masquer l’usage de la TMS, mais avec plus de financement, ils auraient pu organiser un groupe simulant la TMS. Cependant, les évaluateurs n'étaient pas au courant des traitements reçus.

La rTMS est une machine qui entraine des sons et une sensation qui rendent la mise en place d’un placebo plus compliqué et plus cher que quand on cherche à mettre en aveugle un médicament - ou un comprimé de sucre suffit.

Examinons ces deux essais en détail.

Le plus grand essai clinique est l’étude ASCERTAIN-TRD, une étude multicentrique incluant 278 patients atteints de dépression résistante (TRD - pour Treatment Resistant Depression) répartis aléatoirement entre:

• la rTMS ajoutée à leur antidépresseur actuel

• l’augmentation de l’antidépresseur avec de l’aripiprazole adjuvant (dose moyenne de 9 mg)

• le changement (switch) pour un IRSNa, la venlafaxine à une dose moyenne de 191 mg, soit la duloxétine à une dose moyenne de 98 mg.

Bien qu’il n’y ait pas de groupe placebo, nous savons qu’après un échec de deux antidépresseurs, un changement vers un autre antidépresseur n’est pas meilleur que du placebo. Attention malgré tout au fait qu’il y a plusieurs études avec des dépressions résistantes dans lesquelles le groupe placebo présentait une réponse considérable. Il existe d’autres éléments qui font que la dépression est considérée comme résistante ou non.

La question ici est donc de savoir lequel de ces traitements est meilleur qu’un simple changement. Le groupe “changement (switch) pour un IRSNa” sert donc de placebo.

Seule la rTMS était plus efficace que le switch, avec une différence significative de 4 points sur l’échelle de la MADRS. Cela soulève la question : pourquoi l’aripiprazole en tant qu’adjuvant n’a-t-il pas fonctionné ici, alors qu’il a réussi dans de nombreux autres essais ? Contrairement à d'autres antipsychotiques, l’aripiprazole a été efficace dans des essais avec une vraie résistance — avec au moins deux échecs d'antidépresseurs.

L’hypothèse la plus probable est que l’étude manquait de puissance statistique ; pour une étude à trois groupes, ils auraient peut-être eu besoin de plus de 278 patients pour détecter une différence. Et cette puissance insuffisante peut être attribuée en partie aux interruptions causées par la COVID.

L'étude ASCERTAIN a été parrainée par le Patient-Centered Outcomes Research Institute et était publiée par George Papakostas et ses collègues dans Molecular Psychiatry en mars 2024.

Le deuxième essai clinique est plus petit, avec 89 patients atteints de dépression résistante au traitement. Cette étude est un peu difficile à comprendre sans saisir son objectif, qui était de tester si la rTMS devrait être proposée plus tôt dans guidelines néerlandaises pour le traitement de la dépression majeure.

Les patients étaient répartis aléatoirement entre la TMS ou l’étape suivante des lignes directrices néerlandaises pour la TRD, qui est soit de passer à un tricyclique, soit d’augmenter avec du lithium ou un antipsychotique atypique. Dans l'essai, seulement 13 % ont opté pour l’augmentation ; la majorité ont changé pour un tricyclique, donc je considère ce groupe néerlandais comme s’ils avaient tous basculé vers un tricyclique.

Après 8 semaines, la rTMS a surpassé le changement et l'augmentation dans le groupe néerlandais sur tous les résultats, avec un effet substantiel, une taille d’effet de 0,8. Pour comparaison, les antidépresseurs sérotoninergique dans la dépression non résistante ont une taille d’effet de 0.3.

L’étude a été publiée par Iris Dalhuisen et ses collègues dans l’American Journal of Psychiatry en septembre 2024.

Ces études indiquent que nous devrions envisager la TMS lorsque les patients ne se rétablissent pas après deux essais d’antidépresseurs. La limitation ici est le manque de groupe d'aveugle, ce qui signifie que la technologie sophistiquée et l'attention clinique rapprochée du groupe TMS ont peut-être influencé les résultats. Je reconnais cela, et je pense que c'est surtout l'attention rapprochée et le fait de devoir sortir du lit chaque jour pour le traitement qui augmente l’effet placebo avec la TMS. Mais je ne crois pas que cela explique tous les changements observés. Nous savons déjà que la rTMS a une grande taille d’effet en général — autour de 1,3. Là où l’effet est encore plus grand avec l’ECT (éléctroconvulsivothérapie, ou sismothérapie), autour de 2,1. Donc, les seuls traitements avec un grand impact pour la dépression résistante sont la rTMS, l’ECT et en réalité la kétamine, bien que ses bienfaits soient de courte durée. Je donnerais donc plus de poids à la TMS ou à l’ECT. L’ECT a également un effet de courte durée, mais au moins nous avons des stratégies bien documentées pour prolonger cet effet, comme la psychothérapie, la combinaison de nortriptyline et de lithium, ou l'ECT d'entretien mensuel. Après un cycle de 6 semaines de rTMS, la plupart des patients vont bien, et si ce n’est pas le cas, le traitement peut être administré de manière hebdomadaire ou mensuelle pour maintenir l’amélioration.

Le principal inconvénient de la TMS est le coût, de 6 000€$ à 12 000$ pour l'ensemble du traitement, mais il est généralement pris en charge par les assurances. Il y a un risque rare de convulsions et des effets secondaires courants comme les maux de tête ou les tensions dans la mâchoire.

Et si vous envoyez votre patient pour une TMS, voici un conseil : le traitement fonctionne mieux s’il est abordé dans un état d’esprit actif et positif. Comment mettre une personne déprimée dans un état d’esprit positif sans la dévaloriser ? Je demande aux patients de se promener dans la nature, de lire un de leur texte spirituel ou littéraire préféré (comme un poème ou un livre de prières), d’écouter de la musique engageante, ou de faire des exercices mentaux comme un puzzle de mots croisés avant de s’asseoir pour la séance de TMS.

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Benzodiazépines et risques sur le long terme

KELLIE NEWSOME: L’étude suivante a changé ma perception du sevrage des benzodiazépines. C’est une étude rétrospective portant sur plus de 200 000 patients utilisant des benzodiazépines sur le long terme issue d'une base de données d'assurance privée.

Ils ont exclu les patients prenant des benzodiazépines pour l’anxiété liée au cancer ou aux soins palliatifs, pour l’épilepsie, et ceux ayant des antécédents d’overdose. Ensuite, ils ont divisé l’échantillon entre:

• ceux qui avaient arrêté

• et ceux qui ont continué les benzodiazépines.

Ils ont enfin examiné leur mortalité au cours de l’année suivante.

De manière surprenante, les taux de mortalité étaient 1,6 fois plus élevés chez ceux qui avaient arrêté les benzodiazépines par rapport à ceux qui les avaient continuées. Ce n’était pas un essai contrôlé randomisé, donc il est possible que les médecins aient décidé de diminuer les benzodiazépines chez les patients plus malades, qui ont naturellement des taux de mortalité plus élevés. Mais les résultats sont restés stables même après ajustement pour des variables comme l’âge, le sexe, la race, le lieu de résidence, la dose de benzodiazépine, les médicaments neuropsychiatriques concomitants et les comorbidités comme la douleur, l’insomnie, le trouble bipolaire, la psychose et l’addiction. Un autre élément inattendu de cette étude est que ce résultat – un taux de mortalité supérieur d’un facteur 1,6 – est resté valable quel que soit l’âge des patients et qu'ils prennent ou non un opioïde.

CHRIS AIKEN: Dans ma pratique, ce sont les deux groupes de patients où j’ai été le plus agressif pour réduire les benzodiazépines : les personnes âgées et celles sous opioïdes. Mais cette étude me donne des doutes sur le fait que j’aide qui que ce soit en faisant ça.

Si vous doutez encore des résultats de cette étude, vous en avez bien le droit, car elle n'était pas randomisée. Ceci dit, on n’a pas non plus d’études randomisées pour le tabac et le cancer du poumon. Cependant, une analyse secondaire propose un lien plus plausible entre le sevrage des benzodiazépines et les taux de mortalité. Cette analyse secondaire a examiné les risques liés aux benzodiazépines : tentatives de surdose, tentatives de suicide et visites aux urgences. Tous ces risques étaient plus élevés chez ceux qui avaient arrêté les benzodiazépines, ce qui suggère une explication possible de l’augmentation du risque. Les auteurs avancent que l’une des causes pourrait être le recours aux drogues de rue — y compris des benzodiazépines non prescrites — après l'arrêt des benzodiazépines. Le Xanax par exemple ne coûte absolument rien et se procure très facilement sans prescription. Mais, en l’absence de données sur ce point, nous ne pouvons pas le confirmer.

KELLIE NEWSOME: Ce que je retiens de cette étude, c’est finalement quelque chose que nous aurions pu apprendre en écoutant attentivement les patients. Pour beaucoup, le sevrage des benzodiazépines est une expérience très difficile. Nous entendons cela dans au quotidien, mais il est difficile de savoir si le patient se plaint parce qu’il lui manque les effets gratifiants de ces substances contrôlées ou parce qu’il vit vraiment un sevrage difficile. Impossible de le dire avec certitude, mais sur la base de ces données, j’essayerais d’aborder les choses avec de la compassion.

CHRIS AIKEN: Je suppose que, pour certains, la détresse extrême causée par le sevrage des benzodiazépines a pu les pousser à adopter des comportements désespérés, dangereux ou au moins malsains qui ont contribué à ce taux de mortalité. En psychiatrie, nous traitons des symptômes subjectifs, mais ces symptômes subjectifs peuvent avoir des conséquences objectives graves. Par opposition aux signes objectifs, qui peuvent être constatés par un observateur externe.

Par exemple, l'akathisie augmente le risque de suicide. L’akathisie est parfois objective tellement elle est importante.

Sur le long terme, les benzodiazépines augmentent également le risque de suicide, ou du moins, c'est ce qu'il semble ressortir des essais non randomisés. Ce nouvel essai non randomisé nous indique que, aussi problématique que soit l’utilisation prolongée des benzodiazépines, et bien qu’elle présente effectivement des inconvénients, le sevrage pourrait être encore pire. Nous avons observé des résultats similaires dans une grande étude de la VA (Administration des anciens combattants) sur l’arrêt de la prescription des opioïdes : les patients qui arrêtaient les opioïdes présentaient des taux de mortalité plus importants, et une suicidalité plus grave que ceux qui continuaient à en prendre.

Voici comment cet essai a changé ma perspective : lors de l’évaluation d’un patient, nous considérons son diagnostic, les risques et les bénéfices du traitement. Avec cette étude, j'ajouterais un quatrième critère de décision – le risque d’un sevrage médicamenteux. Nous héritons tous de patients sous des médicaments inappropriés, qu'il s'agisse de multiples antipsychotiques, de doses élevées de stimulants ou de benzodiazépines, et nous devons peser le risque du sevrage autant que celui de la poursuite du traitement. Cette étude a été réalisée par Donovan Maust et ses collègues et publiée en décembre 2023 dans le JAMA Open Network.

Une étude à garder en tête quand vous entendrez parler de la déprescription à tout va. Il est aussi possible que les benzodiazépines étaient nécessaires.

KELLIE NEWSOME: Notre prochaine étude nous rassure un peu quant à l’utilisation prolongée des benzodiazépines. Elle a examiné toute la population danoise sur une période de 20 ans, soit plus de 4 millions de personnes. Durant cette période, 22 % d’entre elles ont débuté des benzodiazépines, et les auteurs ont regardé si le fait de commencer un traitement aux benzodiazépines menait à des doses croissantes ou à une utilisation chronique. Ils ont inclus les Z-hypnotiques dans le groupe des benzodiazépines.

Ce n’était pas le cas. La consommation sur le long terme était rare. Parmi les utilisateurs de benzodiazépines:

• seulement 15 % ont continué au-delà d’un an

• 5 % au-delà de trois ans

• et 3 % au-delà de sept ans.

L'usage prolongé était plus fréquent avec les Z-hypnotiques qu’avec les benzodiazépines et, sans surprise, plus courant chez ceux ayant des antécédents de troubles liés à l’usage de substances (anciennement appelés addictions).

L'escalade des doses était également rare. Au contraire, les doses avaient tendance à diminuer avec le temps. La définition d’escalade des doses est utile à garder en tête pour votre propre pratique : ils l’ont définie comme dépassant 40 mg équivalents de diazépam pour les adultes et 20 mg pour les personnes de 65 ans et plus. Après trois ans d’utilisation de benzodiazépines, seulement 7 % ont augmenté leur dose, ce qui représente, pour l’ensemble des personnes ayant commencé à prendre une benzodiazépine, seulement 0,4 % de l’échantillon.

Comme pour l’usage chronique, l’escalade des doses était plus fréquente avec les Z-hypnotiques et chez ceux ayant des antécédents de troubles liés à l'usage de substances.

Z-hypnotiques = Zopiclone, Zolpidem, et Zaléplon, ce dernier étant non disponible en France.

La question qui se pose est de savoir si ces résultats encourageants sont généralisables en dehors du Danemark, un pays qui a pris des mesures pour limiter l’utilisation des benzodiazépines depuis les années 1980. Nous ne le savons pas, mais les résultats sont similaires à une étude de 2003 menée sur une population du programme Medicaid dans le New Jersey.

En résumé:

Dans la pratique médicale générale, l’escalade des doses et l’utilisation chronique des benzodiazépines sont rares, mais il est important d’y être attentif chez les patients ayant des antécédents de troubles liés à l’usage de substances.

Vous n’avez pas besoin de sevrer tous vos patients des benzodiazépines, mais essayez de maintenir les doses en dessous de 40 mg équivalents de diazépam pour les adultes et 20 mg pour les personnes âgées.

Utilisez un convertisseur de doses de benzodiazépines de votre manuel ou site préféré pour faire ces calculs.

Ci dessous une des nombreuses tables d’équivalence de benzodiazépine.

CHRIS AIKEN: Et si vous décidez de diminuer les benzodiazépines, la Société Américaine de Médecine de l’Addiction a récemment publié les premières recommandations pour ce faire. Vous trouverez le lien vers ces recommandations ici. Voici les points importants des nouvelles directives :

1. ils recommandent de voir les patients sous benzodiazépines au moins tous les trois mois, que vous soyez en train de les sevrer ou non.

2. Il est aussi conseillé d'envisager un sevrage chez les patients à risque de chutes, d'accidents de voiture, de troubles cognitifs ou de surdosage. Dans ma propre pratique, j’essaie un sevrage chez tout patient âgé ayant récemment fait une chute, quelle qu’en soit la cause. Les autres groupes pour lesquels un sevrage est recommandé sont les personnes âgées, les femmes enceintes et les personnes ayant des antécédents de troubles liés à l’usage de substances ou prenant des opioïdes.

Hein ?

À ce stade, vous pourriez penser – cette nouvelle étude n’a-t-elle pas trouvé des taux de mortalité plus élevés dans ces groupes soumis au sevrage des benzodiazépines ? Oui, mais il y a d’autres études qui montrent des risques majeurs dans ces groupes, par exemple que les benzodiazépines augmentent environ quatre fois le risque d’overdose avec les opioïdes lorsqu'ils sont pris ensemble, des résultats contradictoires ne sont pas rares en psychiatrie - ni en médecine. Nous devons faire de notre mieux face à l’ambiguïté, et ces recommandations n’incluaient pas cette étude toute récente sur le sevrage des benzodiazépines et la mortalité.

Enfin, comment faire la décroissance ? Cela relève plus de l’art que de la science. Comme point de départ, les directives recommandent une réduction de 5 à 25 % de la dose toutes les 2 à 4 semaines. En général, vous pouvez réduire plus rapidement, de 25 %, au début, et ralentir à mesure que vous approchez de la fin.

Voici une règle pratique utile : pour éviter d’abandonner la décroissance, je dis au patient que nous pouvons ralentir si les choses deviennent difficiles, mais que nous ne pourrons pas revenir à une dose antérieure. Je ne commence également pas le sevrage si le patient semble hésitant, par exemple s'il pose des questions répétées du type « Et si je ne dors pas… et si je n’arrive plus à me débrouiller ? » et que je ne parviens pas à le rassurer. Je recommande aussi fortement la psychothérapie pour toute personne en cours de sevrage des benzodiazépines. La TCC est celle qui offre les meilleures preuves pour aider au sevrage, là où les traitements médicamenteux ont largement échoué dans cette indication. S'ils ne commencent pas de thérapie, je recommande le livre Stopping Anxiety Medication Workbook de Michael Otto.

Quelle que soit la méthode choisie, assurez vous qu'une bonne alliance thérapeutique est en place avant de commencer le sevrage des benzodiazépines – cela fait toute la différence. En son absence, les patients peuvent abandonner, devenir conflictuels voire franchement menaçants. En cas de tensions, les recommandations proposent une section utile intitulée, « Quand un compromis ne peut être atteint avec le patient ».

KELLIE NEWSOME: Vous pouvez trouver les diapositives résumant les 10 meilleures études sur chrisaikenmd.com/speakerrequest. Rejoignez-nous la semaine prochaine pour des mises à jour sur le lithium, le lumatéperone et la lavande.

Vous ne pouvez pas attendre jusque-là ? Retrouvez plus de mises à jour dans l'édition de septembre de Carlat Psychiatry News – vous la trouverez sur YouTube.

Nous couvrons de nouvelles recommandations pour le sevrage des benzodiazépines et des nouvelles études sur la brexpiprazole pour le PTSD, les antidépresseurs dans le trouble bipolaire, la kétamine orale, l'huile de CBD, les cigarettes électroniques, et les prescriptions frauduleuses de stimulants.

L’Institut de CME du Carlat est accrédité par l’ACCME pour fournir une formation médicale continue pour les médecins. L’Institut de CME du Carlat est responsable de ce programme et de son contenu. L'Institut de CME du Carlat désigne cette activité de formation continue comme éligible à un maximum de 0,25 crédits AMA PRA de catégorie 1™.

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Merci aux éditeurs du Carlat pour leur confiance.