Top 10 2024 - Lithium, Lumatépérone et Lavande

Carlat Podcast

nov. 30, 2024

Traduction du Podcast du Carlat Psychiatry Report. La version audio en anglais est disponible ici.

Les phrases en italique ont été rajoutées par moi.

KELLIE NEWSOME: Nous poursuivons avec les 10 éléments les plus notables de la recherche de l'année passée, en mettant l'accent sur le lithium, la lumatéperone et un extrait de lavande Allemand.

La lumatépérone est un D2 bloquant/antipsychotique qui n’est pas disponible en France.

CHRIS AIKEN: Bienvenue sur le podcast Carlat Psychiatry, qui s’efforce de transmettre une psychiatrie honnête depuis 2003. Je suis Chris Aiken, rédacteur en chef du Carlat Report.

KELLIE NEWSOME: Et je suis Kellie Newsome, infirmière en psychiatie et lectrice assidue de chaque numéro.

Il y a quelques années, nous avons demandé à Robert Post, fondateur du Bipolar Collaborative Network, quelles étaient ses molécules préférées pour les troubles bipolaires.

Il nous a répondu les 3 L: Lithium, lamotrigine et lurasidone ». Aujourd’hui, nous avons des mises à jour de recherche sur 3 L différents: lithium, lumatéperone et lavande.

CHRIS AIKEN: Je suis d’accord avec le Dr Post, mais à mon avis la lumatéperone n’est pas loin derrière la lurasidone dans la dépression bipolaire.

Nous n’avons pas non plus accès à la lurasidone. Oui, il nous manque pas mal de choses.

Ce sont deux options parmi les mieux tolérées, avec des tailles d'effet similaires. La lumatéperone tend à engendrer plus de fatigue et de vertiges, tandis que la lurasidone donne plus d’akathisie et de nausées.

Elles ont toutes les deux des données en monothérapie pour la dépression avec caractéristiques mixtes – y compris la dépression unipolaire avec caractéristiques mixtes – mais elles partagent un inconvénient: elles ne sont pas connues comme efficaces dans la phase maniaque. La lurasidone a par contre l’avantage d’être générique, ce qui n’est pas le cas de la lumatéperone.

Notre prochaine étude concerne la lumatéperone dans la dépression unipolaire, et elle a changé ma façon d’utiliser ce médicament.

KELLIE NEWSOME: Il s'agissait d'un essai contrôlé randomisé sponsorisé par l’industrie pharmaceutique où la lumatéperone a été ajoutée à un antidépresseur dans la dépression majeure chez 485 patients ayant échoué à un ou deux essais antidépresseurs antérieurs.

La stratégie d'augmentation a fonctionné avec une taille d'effet moyenne (0,6), et les principaux effets secondaires étaient la fatigue, la bouche sèche et les tremblements. La dose était la même que celle utilisée dans la dépression bipolaire : 42 mg.

Cet essai n’a pas encore été publié, nous n’avons donc que des détails rudimentaires. Un deuxième essai est attendu plus tard cette année, et s’il est positif, il est probable que la lumatéperone obtiendra l’approbation de la FDA dans cette indication.

Pour l’instant, la lumatéperone n’est approuvé par la FDA que dans la schizophrénie et la dépression bipolaire.

En résumé: Vous pouvez ajouter la lumatéperone à la liste des antipsychotiques qui potentialisent les antidépresseurs. La dose cible est de 42 mg le soir, mais je commence plus bas, à 10,5 ou 21 mg, sinon trop de patients arrêtent précocement à cause des effets secondaires. Passons en revue les autres options pour la potentialisation des antidépresseurs.

Voici les options génériques approuvées par la FDA:

l’aripiprazole de 5 à15 mg
la combinaison de 6-10 mg d’olanzapine et de 25-50 mg de fluoxétine
et quétiapine entre 150 et 300 mg.

Ensuite, les molécules encore protégées par un brevet et approuvées par la FDA:

le brexpiprazole entre 2 et 3 mg
et la cariprazine entre 1,5 et 3 mg.

Et enfin, les options hors AMM.

Bien qu'elles ne soient pas approuvées, elles disposent de solides preuves d'efficacité issues d'essais contrôlés : rispéridone entre 0,5 et 3 mg et lumatéperone à 42 mg. Nous ajoutons ici la lurasidone, 20-60 mg par jour, bien qu'elle n'ait été étudiée que comme monothérapie pour les caractéristiques mixtes unipolaires – et non comme un traitement rajouté aux antidépresseurs.

Options manquantes: La ziprasidone et la pimavansérine. Cette dernière a échoué dans des essais de grande taille sur la dépression, bien qu’elle avait montré des résultats prometteurs dans de petites études.

Nous n’avons ni la ziprasidone ni la pimavansérine en France.

Le reste des antipsychotiques connus n’a aucune étude sur la dépression.

KELLIE NEWSOME: Ca fait 7 options différentes. Alors, Dr Aiken, quelle est votre premier choix ?

On parle ici de la première intention en tant que traitement adjuvant chez des patients dépressifs non répondeurs aux antidépresseurs.

CHRIS AIKEN: L’aripiprazole.

KELLIE NEWSOME: Pourquoi ?

CHRIS AIKEN: L’aripiprazole se distingue par sa grande taille d’effet, le plus grand nombre d’essais cliniques, et des études avec une réelle résistance au traitement. Il est bien toléré et générique.

On parle de réelle resistance au traitement après 2 essais antidépresseurs différents, bien conduits. Certaines molécules ont été étudiées avec des critères beaucoup moins exigeants, ce qui est en faveur de la molécule.

KELLIE NEWSOME: Et quelle dose utilisez-vous ?

CHRIS AIKEN: Quasiment tous mes patients sont à 5 mg d’aripiprazole, mais je reconnais que le dosage peut aller jusqu’à 15 mg, et de nombreux essais ont un dosage moyen entre 7 et 10 mg. Je donne peut-être des doses trop faibles, mais j’ai tendance à observer des effets secondaires comme l’akathisie ou un abrasement affectif si je vais trop haut.

Je suis tellement d’accord que j’en ai des frissons.

Je sais aussi que certaines personnes utilisent avec succès des doses plus faibles – entre 2 et 5 mg – et bien que certaines études vont dans ce sens, 2 mg ne se différenciait pas du placebo dans une méta-analyse.

En résumé: L’aripiprazole a une large plage posologique dans la dépression. Certains patients, en particulier les personnes âgées, peuvent bien répondre entre 2 et 5 mg. La plupart nécessitent au moins 5 mg, et il vaut la peine d’essayer au-dessus de 5 mg pour atteindre une rémission complète, mais il faut éviter les doses élevées sauf si leur efficacité est avérée.

CHRIS AIKEN: Voici d’autres points importants issus des essais antipsychotiques sponsorisés par l’industrie.

L’ilopéridone (Fanapt) a été approuvée pour la manie bipolaire, bien que je signale que la taille d’effet de cet antipsychotique sédatif était faible, 0,2.
Le brexpiprazole (Rexulti) a soumis des données pour approbation dans le PTSD (état de stress post traumatique) en tant que traitement adjuvant chez les patients ne répondant pas à la sertraline. Deux des trois essais étaient positifs, ce qui suggère une approbation potentielle par la FDA pour une dose flexible de 1 à 3 mg par jour.

Et nous avons deux échecs à signaler:

La cariprazine (Vraylar) a échouée dans la phase de maintien du trouble bipolaire, ce qui est un bon rappel sur le fait que les antipsychotiques en général n’ont pas de données solides pour la prévention des troubles bipolaires, contrairement au lithium.
La pimavanserin (Nuplazid) a cherché une approbation de la FDA pour les symptômes négatifs de la schizophrénie, mais ses essais ont finalement échoué. Comme dit plus tôt, cet antipsychotique novateur n’a pas non plus réussi à potentialiser les antidépresseurs dans la dépression majeure lors de grands essais, malgré des résultats prometteurs dans un petit essai initial.

Pour conclure: Considérez l’utilisation de la lumatéperone pour potentialiser les antidépresseurs, et le brexpiprazole pour augmenter les ISRS dans le PTSD. Et ne partez pas du principe que les antipsychotiques sont idéaux pour prévenir le trouble bipolaire.

Les résultats à long terme sont bien meilleurs avec le lithium.

Eskétamine vs Quétiapine dans la dépression résistante au traitement (TRD)

KELLIE NEWSOME: Notre prochaine étude est majeure, et nous aurions probablement dû l’inclure dans le récapitulatif précédent sur la dépression résistante. Dans cet épisode, nous avions mis en évidence de nouveaux essais cliniques où la potentialisation avec la rTMS surpassait la potentialisation avec des antipsychotiques dans la TRD.

Cette étude compare l’eskétamine à l’augmentation avec la quétiapine XR. À première vue, l’étude rapporte que l’eskétamine est plus efficace, mais il y a des réserves importantes.

Attention, c’est crucial.

CHRIS AIKEN: Il s’agissait d’un grand essai clinique sponsorisé par le fabricant de l’eskétamine (Spravato). Nom de l’essai: ESKAPE-TRD. Ils ont recruté 676 adultes avec une vraie résistance au traitement.

Les patients avaient échoué à 2 à 6 antidépresseurs de différentes classes. L’étude a duré 8 mois, et l’eskétamine a été poursuivie pendant toute la durée, bien que la fréquence ait été réduite à une dose tous les 1 ou 2 semaines. La quétiapine était quant à elle dosée entre 150-300 mg, soit les dosages habituels.

À la fin des 8 mois, tous les résultats favorisaient l’eskétamine, avec un meilleur taux de réponse (76 % contre 56 %), de rémission (27 % contre 18 %), et de rémission soutenue (27 % contre 14 %). Cependant, bien que statistiquement significatives, ces différences n’étaient pas très importantes– seulement une différence de 2 points sur la MADRS en faveur de l’eskétamine, ce qui n’est probablement pas cliniquement significatif.

Autrement dit, entre ces deux interventions, la différence financière est beaucoup plus significative que la différence clinique. La eskétamine coûte plusieurs dizaines de milliers d’euros, la quétiapine coûte 15€ la boite.

Quelques aspects de cette étude pourraient avoir favorisé l’eskétamine :

Les patients sous eskétamine avaient plus de contact avec leurs soignants que ceux sous quétiapine.
L’étude n’était pas en aveugle – seuls les évaluateurs étaient en aveugle, et des études montrent que les attentes des patients qui reçoivent de la kétamine ou de la eskétamine gonflent fortement leurs réponses, comme lorsque l’aveugle est brisé dans des essais randomisés.
Autrement dit, l’effet placebo engendré par de la eskétamine (dernier traitement en vogue, de délivrance intranasale) est beaucoup plus important que celui de la quétiapine. La différence en terme d’efficacité est donc probablement aussi médiée par cet effet placebo plus important.

Ces deux problèmes - contact avec les soignants et manque d’aveugle - s’appliquent également aux essais sur la rTMS. Les deux problèmes suivants sont par contre uniques à cette étude :

Ils ont inclus des patients ayant déjà essayé de faibles doses de quétiapine (50 mg), ce qui a probablement biaisé l’échantillon en faveur de non-répondeurs à cette faible dose.
Ce qui est à mon avis suffisant pour considérer l’étude comme inutile.
Le taux d’abandon était deux fois plus élevé dans le groupe quétiapine, et ces abandons étaient comptés comme des patients ne répondant pas au traitement, ce qui a encore désavantagé l’antipsychotique.

En résumé: L’eskétamine est peut-être plus efficace que la quétiapine, mais la différence n’est pas grande et elle n’est pas totalement prouvée. Cependant, ces deux traitements posent de sérieux problèmes.

La quétiapine est plus difficile à tolérer que la plupart des psychotropes, et l’eskétamine est coûteuse et ses bénéfices ne sont prouvés qu’à court terme. La quétiapine a elle des données convaincantes à long terme pour la prévention de la dépression bipolaire – et bien que nous espérons que ça soit aussi le cas dans la dépression unipolaire, nous n’avons pas vraiment de données pour l’argumenter.

KELLIE NEWSOME: Exemple de QCM pour obtenir des crédits CME:

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Silexan dans la dépression

KELLIE NEWSOME: Notre prochaine étude concerne un médicament hors AMM et en vente libre aux États-Unis, mais disponible sur ordonnance en Europe, où il est approuvé pour le trouble anxieux généralisé.

C’est un extrait breveté de lavande appelé Silexan, que nous avons déjà mis en avant dans le Carlat Report en raison de sa taille d’effet exceptionnellement élevée dans l’anxiété généralisée (0,8), comparée aux petites tailles d’effet de 0,3 observées avec les ISRS - les antidépresseurs classiques.

Il a également surpassé la paroxétine et égalé le lorazépam dans des essais comparatifs sur l’anxiété. Jusqu’à présent, toute la recherche sur ce médicament concernait l’anxiété, avec des bénéfices secondaires possibles pour l’insomnie. Notre mise à jour de 2024 est à propos du premier essai clinique sur le Silexan dans l’épisode dépressif caractérisé.

Les études dont ils parlent sont par contre financées par le fabriquant.

CHRIS AIKEN: Il s'agissait d'un grand essai randomisé contrôlé par placebo, sponsorisé par le fabriquant, portant sur 498 patients souffrant de dépression légère à modérée.

Les patients ont été divisés en 3 groupes recevant soit du Silexan, soit de la sertraline, soit un placebo pendant 2 mois. Les doses étaient faibles : 50 mg pour la sertraline et 80 mg pour le Silexan - ce qui est important car la dose de 160 mg de Silexan s'est avérée plus efficace dans des études sur l'anxiété.

Au final, les deux médicaments actifs ont donné des résultats similaires, avec un nombre de patients à traiter (NNT) de 9 pour le Silexan et de 8 pour la sertraline. On a donc un effet de taille moins important que 0.8. Ils ont montré des tendances similaires sur les critères d’évaluation secondaires, bien que seul le Silexan ait apporté des améliorations fonctionnelles sur une échelle de handicap.

Le Silexan était bien toléré – je l'ai utilisé chez des centaines de patients et le seul effet secondaire fréquent que j'ai rencontré est l’apparition d’éructations parfumées à la lavande. Le coût pour cette dose de 80 mg est de 15 dollars par mois. Vous pouvez le trouver sur Amazon via le produit CalmAid, qui utilise la même formule brevetée fabriquée par Schwab Pharmaceuticals. J'ai des liens vers le produit et des instructions sur son utilisation sur mon site web.

Je considère le Silexan comme un médicament car il a des effets pharmacologiques distincts, principalement sérotoninergiques, glutamatergiques, et même certains effets sur le récepteur GABA des benzodiazépines. Les études sur des volontaires sains n’ont retrouvé aucune propriété addictive.

Bien que le Silexan ait été utilisé en monothérapie dans cet essai, il peut être ajouté aux antidépresseurs et n’a pas d’interactions médicamenteuses connues. La molécule ressemble à l'œstrogène, ce qui a suscité des craintes sur des potentiels effets œstrogéniques chez les adolescents, comme une augmentation mammaire. Jusqu'à présent, cette préoccupation reste théorique – il n'y a aucune preuve clinique d'un tel effet secondaire – et l'huile de lavande est couramment utilisée pour l'anxiété dans les unités de traitement du cancer du sein. Attention, l’utilisation peut également se faire en aromathérapie, c’est très différent.

L'étude a été sponsorisée par l'Université médicale de Vienne.

En résumé: Le Silexan est l'une de nos options les plus efficaces pour l'anxiété généralisée, et cette nouvelle étude montre qu'il est également utile pour les symptômes dépressifs. Mais pourquoi choisiriez-vous le Silexan alors que tant d'autres options sont disponibles ? La première situation est quand le patient préfère un traitement naturel. La seconde est lorsque vous recherchez un mécanisme d'action novateur, quand les monoamines habituelles – dopamine, noradrénaline et sérotonine – n'ont pas fonctionné. Le Silexan agit sur la sérotonine – mais via les récepteurs de la sérotonine-1A, ce qui est très différent du mécanisme des ISRS. Il agit également sur le glutamate (comme la kétamine) et le récepteur GABA, bien qu'à la différence des benzodiazépines, il ne soit pas addictif et ne soit pas agréable à la consommation.

Lithium et prise de poids

KELLIE NEWSOME: Notre prochaine mise à jour remet en question une conception courante sur le lithium, en suggérant que ce stabilisateur de l’humeur populaire ne cause pas de prise de poids. Il s’agissait d’une méta-analyse bien conçue, utilisant les directives PRISMA, de 9 essais cliniques impliquant plus de 2 000 patients atteints de trouble bipolaire.

PRISMA sont des guidelines pour rédiger des méta-analyses.

Ces études incluaient des essais à court et à long terme, sur une durée allant de 2 à 12 mois. Elles ont examiné la prise de poids de trois manières différentes : avant et après la prise de lithium, en comparant le lithium au placebo, et en comparant le lithium à d’autres médicaments lors d’essais comparatifs.

Voici les résultats : il n’y avait essentiellement aucune prise de poids statistiquement détectable. Aucune.

Surpris ? Peut-être que l'analyse manquait de puissance statistique. Regardons les tendances : il y avait une tendance non significative à une perte de poids dans l’analyse avant/après lithium, une tendance non significative à une prise de poids dans l’analyse lithium vs placebo, et une perte de poids significative avec le lithium lorsqu'il était comparé à d'autres médicaments, qui entraînaient une prise de poids de 1,5 kg de plus que le lithium.

Vous avez encore des doutes ? Ils ont complété cette analyse avec une revue systématique de 20 autres études, ce qui leur a permis d'inclure des études qui ne correspondaient pas parfaitement à la méta-analyse. Les résultats étaient les mêmes : aucune prise de poids avec le lithium. Plus précisément, le lithium n’a pas causé de prise de poids dans 5 des 6 essais contrôlés par placebo, et il a entraîné moins de prise de poids que d’autres médicaments, à l’exception de la lamotrigine et de la venlafaxine.

Vous doutez toujours ? Nous pouvons souligner une limite des données : lorsque nous comparons les études à court terme (moins de 3 mois) et à long terme, elles montrent en moyenne les mêmes résultats – aucune prise de poids. Mais la dispersion des résultats était beaucoup plus large pour les études à long terme, ce qui suggère que les résultats variaient beaucoup selon les patients sur le long terme. Cependant, cette variation allait dans les deux sens – avec une perte ou une prise de poids possibles.

CHRIS AIKEN: Ce n’est pas la première méta-analyse à montrer ça.

Je me souviens d’une étude il y a 10 ans qui avait trouvé une perte de poids avec le lithium comparé au placebo dans des essais à court terme. Mais que se passe-t-il si ces études manquent des cas rares – des patients qui prennent beaucoup de poids ? Une étude Allemande de 2023 a examiné cela. C’est important car les médecins Allemands font un excellent travail de signalement des effets indésirables rares. C’est d’Allemagne que nous obtenons les meilleures estimations du syndrome de Stevens-Johnson avec la lamotrigine – environ 1 sur 3 000 à 1 sur 6 000.

Les auteurs ont examiné des rapports de prise de poids sévère – plus de 10 % du poids corporel – sous stabilisateurs de l’humeur et antipsychotiques chez des patients bipolaires. Parmi les 527 cas, la lamotrigine avait les taux les plus faibles de prise de poids problématique. Le lithium était légèrement plus élevé que la lamotrigine, mais la différence n’était pas significative. Les médicaments ayant un taux significativement plus élevé de prise de poids sévère étaient l’olanzapine (12 fois plus élevé), la quétiapine (3 fois plus élevé), et le valproate (2 fois plus élevé).

Voici ce que je ferais en pratique:

Dites aux patients que la prise de poids est possible avec tout médicament, mais que le lithium est parmi ceux avec les risques les plus faibles sur ce problème – à court et à long terme. Cependant, il y a deux façons dont le lithium peut entraîner une prise de poids, et les deux sont contrôlables.

Premièrement, le lithium peut abaisser la thyroïde – si vous le prenez à vie, le risque est de 15 % – et une thyroïde basse peut entraîner une prise de poids. Mais nous surveillerons cela et le traiterons si nécessaire. D’ailleurs, le lithium tend à mieux fonctionner – avec une meilleure prévention de la dépression – si la TSH est maintenue autour de 2,4.

Deuxièmement, le lithium peut donner soif, alors buvez beaucoup d’eau. Évitez les boissons caloriques et les sodas sans calories (diet coke) – elles provoquent une prise de poids indirectement, même si elles sont sans calories.

Parmi les stabilisateurs de l’humeur, le lithium a l’un des risques les plus faibles de prise de poids et de sédation – deux effets secondaires qui préoccupent les patients. Presque, mais pas tout à fait – il est battu dans ces catégories par un autre favori du Dr Post : la lamotrigine.

KELLIE NEWSOME: Notre dernière mise à jour sur le lithium concerne une nouvelle formulation de marque LiProSal – que la FDA a autorisée à lancer des essais pour le trouble bipolaire, la dépression majeure, le PTSD et la démence, fabriquée par Alzamend. Les essais de phase II sont en cours dans la maladie d’Alzheimer et devraient débuter l’année prochaine pour les troubles psychiatriques.

Le LiProSal espère réduire les effets secondaires du lithium en permettant à une plus grande partie du minéral de passer dans le système nerveux central, afin qu’une moindre quantité circule dans le corps. Il réalise cela en associant le lithium à l'acide aminé proline et au salicylate (l'aspirine).

KELLIE NEWSOME: Vous pouvez trouver les diapositives résumant les 10 meilleures études sur chrisaikenmd.com/speakerrequest. Rejoignez-nous la semaine prochaine, où nous présenterons une nouvelle combinaison pour le trouble lié à l’usage de l’alcool, les dosages des antipsychotiques dans la schizophrénie et deux nouveaux conseils pour l’utilisation des stimulants dans le TDAH.

L’Institut de CME du Carlat est accrédité par l’ACCME pour fournir une formation médicale continue pour les médecins. L’Institut de CME du Carlat est responsable de ce programme et de son contenu. L'Institut de CME du Carlat désigne cette activité de formation continue comme éligible à un maximum de 0,25 crédits AMA PRA de catégorie 1™.

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